ACSS2

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 1483 (2023) Citar este artigo

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A alcaliptose é um tipo recentemente descoberto de morte celular dependente de pH usado para terapia tumoral. No entanto, seus mecanismos moleculares subjacentes e redes regulatórias são amplamente desconhecidos. Aqui, relatamos que a enzima ativadora de acetato acetil-CoA sintase de cadeia curta membro da família 2 (ACSS2) é um regulador positivo da alcalinoptose em células de adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC). Usando qPCR e análise de western blot, descobrimos que a expressão de mRNA e proteína de ACSS2 foi regulada positivamente em linhagens de células PDAC humanas (PANC1 e MiaPaCa2) em resposta ao clássico ativador de alcalinoptose JTC801. Consequentemente, o knockdown de ACSS2 por shRNAs inibiu a morte celular induzida por JTC801 em células PDAC e foi acompanhado por um aumento na formação de clones celulares e uma diminuição no pH intracelular. Mecanicamente, a produção de acetil-coenzima A mediada por ACSS2 e a subsequente acetilação de histonas contribuíram para a regulação negativa de CA9 dependente de NF-κB, e esse efeito foi aumentado pelo inibidor de histona desacetilase tricostatina A. Esses achados podem fornecer novos insights para entender a base metabólica da alcalinoptose e estabelecer uma estratégia potencial para o tratamento de PDAC.

Existem muitos tipos diferentes de morte celular regulada (RCD), que apresentam características morfológicas, bioquímicas e genéticas significativas1. A apoptose é a forma mais estudada de RCD. Envolve a formação de corpos apoptóticos ligados à membrana e geralmente é mediada pela família das caspases. No entanto, a resistência à apoptose continua sendo um grande desafio clínico para o tratamento do câncer2. Recentemente, várias formas de morte celular não apoptótica foram relatadas para superar a tolerância apoptótica para tratar vários tipos de câncer3. Entre eles, a alcalinoptose é um RCD dependente de pH que foi identificado pela primeira vez por meio de triagem de drogas para matar células de adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC)4. O composto de pequena molécula JTC801 é atualmente um típico indutor de alcalinoptose, que depende da ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB), desempenhando sua conhecida função de antagonista seletivo dos receptores peptídicos da dor4. A ativação de NF-κB mediada por JTC801 inibe a expressão da anidrase carbônica 9 (CA9), cujo produto regula o equilíbrio do pH e, por fim, leva à alcalinoptose com ruptura da membrana plasmática4. Entender melhor o mecanismo e a regulação da homeostase do pH pode melhorar a atividade anticancerígena da terapia baseada em alcalinoptose5.

A acetil-coenzima A (AcCoA) é um metabólito que desempenha um papel central na produção de energia, metabolismo lipídico e modificação do epigenoma6. A homeostase da AcCoA afeta diretamente o nível de acetilação das histonas, regulando assim a expressão gênica7. AcCoA geralmente é produzido por duas vias6. Um é mediado pela ATP citrato liase (ACLY), que cliva o ácido cítrico em oxaloacetato e acetil-CoA. A outra é mediada pela família da acetil-CoA sintase de cadeia curta (ACSS), que liga acetato e CoA. A família ACSS inclui ACSS1, ACSS2 e ACSS3, que possuem diferentes localizações e funções subcelulares. ACSS1 e ACSS3 estão localizados principalmente na mitocôndria e participam da fosforilação oxidativa mitocondrial, enquanto o ACSS2 está localizado principalmente no núcleo e no citoplasma8. O ACSS2 nuclear recaptura o acetato liberado pela desacetilação da histona para reciclagem pela histona acetiltransferase9. ACSS2 usa acetato para fornecer AcCoA para lipogênese de novo e acetilação de histonas10. Embora o ACSS desempenhe um papel na regulação da sobrevivência e apoptose de várias células cancerígenas11,12, seu papel na alcalinoptose ainda é incerto.

Neste estudo, identificamos um novo papel do ACSS2 na mediação da alcalinoptose em células PDAC humanas, mantendo a ativação do NF-κB e subseqüentemente regulando positivamente o pH intracelular através da acetilação de histonas. Essas descobertas reforçam a ideia de que sinais cancerígenos ou pró-sobrevivência podem ser usados ​​para desencadear a morte celular.