Uma fosfatase lipídica conservada MTMR suprime cada vez mais a autofagia em neurônios cerebrais durante o envelhecimento

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 21817 (2022) Citar este artigo

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O envelhecimento é impulsionado pelo acúmulo progressivo e vitalício de danos celulares. A autofagia (autoalimentação celular) funciona como um importante mecanismo de depuração celular para degradar tais danos, e sua capacidade diminui com a idade. Apesar de seu significado fisiológico e médico, permanece amplamente desconhecido por que a autofagia se torna incapaz de eliminar efetivamente materiais celulares nocivos em muitas células em idades avançadas. Aqui, mostramos que os defeitos associados à idade na degradação autofágica ocorrem nos estágios inicial e tardio do processo. Além disso, na mosca da fruta Drosophila melanogaster, a tirosina fosfatase derivada do ovo (EDTP) relacionada à miotubularina (MTMR), conhecida como um repressor da autofagia, acumula-se gradualmente nos neurônios do cérebro durante a vida adulta. O aumento relacionado à idade na atividade de EDTP está associado a uma crescente metilação de DNA N6-adenina no locus de EDTP. O MTMR14, a contraparte humana do EDTP, também tende a se acumular com a idade nos neurônios cerebrais. Assim, o EDTP, e presumivelmente o MTMR14, promove o envelhecimento cerebral ao suprimir cada vez mais a autofagia ao longo da vida adulta. Propomos que as fosfatases EDTP e MTMR14 operem como fatores pró-envelhecimento endógenos, estabelecendo a taxa na qual os neurônios envelhecem independentemente de fatores ambientais, e que a autofagia é influenciada pelos níveis de DNA N6-metiladenina em insetos.

O acúmulo de danos celulares é uma marca característica de praticamente todas as células envelhecidas1,2,3,4,5,6,7. Tais danos incluem principalmente proteínas oxidadas, agregadas e mal dobradas (ou seja, não funcionais), que interferem nos processos celulares e na homeostase, levando à senescência e subsequente perda das células afetadas. Níveis maciços de morte celular podem levar ao desenvolvimento de várias patologias degenerativas associadas à idade, particularmente doenças neurodegenerativas. Assim, a eliminação efetiva de materiais citosólicos danificados é crucial para o funcionamento e sobrevivência a longo prazo das células, principalmente para aquelas que são diferenciadas terminalmente e perderam sua capacidade de proliferação, como os neurônios.

A autofagia atua como um importante processo catabólico das células eucarióticas, pelo qual o dano celular pode ser efetivamente eliminado8,9,10,11,12. Durante a autofagia, partes do citoplasma são entregues em lisossomos para degradação por hidrolases ácidas. Dependendo do mecanismo pelo qual a carga autofágica é entregue no compartimento lisossômico, três tipos principais de autofagia podem ser distinguidos: microautofagia, autofagia mediada por chaperonas e macroautofagia. A macroautofagia (doravante referida como autofagia) envolve a formação de uma vesícula ligada à membrana dupla chamada autofagossomo para sequestrar os materiais citoplasmáticos destinados à degradação. O autofagossomo então se funde com um lisossomo para formar um autolisossomo, no qual ocorre a quebra enzimática (Fig. 1, A). Defeitos no processo autofágico estão implicados no desenvolvimento de diversas patologias neurodegenerativas9,13,14. Isso levanta a possibilidade de que a autofagia funcione com menos eficácia em neurônios em idades avançadas em comparação com os estágios iniciais da idade adulta. No nematóide Caenorhabditis elegans e na mosca-das-frutas Drosophila melanogaster, a autofagia realmente operava em níveis significativamente mais baixos em animais idosos do que em adultos jovens15,16,17. Esse declínio relacionado à idade na capacidade autofágica é acompanhado por uma expressão diminuída de um gene chave relacionado à autofagia (Atg), Atg8/LC3B (proteínas associadas a microtúbulos 1A/1B cadeia leve 3B), que codifica uma proteína semelhante à ubiquitina necessária para a formação de estruturas de membrana autofágica18. Apesar de sua importância fisiológica e médica, ainda é amplamente desconhecido por que a capacidade de autofagia diminui com a idade nos neurônios. Processos estocásticos, incluindo mutações inativadoras aleatórias em genes Atg no genoma de neurônios individuais, certamente devem contribuir para o declínio6,7. Fatores regulatórios ainda pouco explorados também podem estar envolvidos. De acordo com um estudo recente, Rubicon (domínio RUN e domínio rico em cisteína contendo, proteína de interação com Beclin 1), que inibe a autofagia por meio da interação com um complexo proteico contendo Beclin 1 (proteína de interação BCL2 semelhante a miosina em espiral), Vps15/p150 (Vacuolar protein sorting 15), PI3K (a fosfatidilinositol-3 quinase classe III) e UVRAG (gene associado à resistência à irradiação ultravioleta) cada vez mais diminuem o processo durante o envelhecimento em vermes, moscas e camundongos19. No entanto, por que o Rubicon se acumula progressivamente com a idade em vários tipos de células permanece sem solução.